癫痫模型

癫痫是由多(duō)种病因导致的脑部神经细胞群高度同步化异常放電(diàn)所致的慢性脑功能(néng)障碍综合症 [1] [2]，具(jù)有(yǒu)反复性、突发性和暂时性等特点[3]。由于异常放電(diàn)神经元的位置及波及的范围不同，导致癫痫患者发作(zuò)形式不同，严重者可(kě)表现為(wèi)突然意识丧失、全身抽搐以及精(jīng)神异常等[4]，往往会给患者的身體(tǐ)带来较大伤害，甚至危及生命，频繁的发作(zuò)也会给大脑带来较大损害。流行病學(xué)资料显示，我國(guó)目前约有(yǒu)900万以上癫痫患者，每年新(xīn)发癫痫患者65~70万，30%左右為(wèi)难治性癫痫。所以，加强对癫痫疾病的防治和研究，提供抗癫痫药物(wù)研发企业完整的早期抗癫痫化合物(wù)的筛选一體(tǐ)化服務(wù)，针对靶点进一步提高药物(wù)研发的临床转化率有(yǒu)着深遠(yuǎn)意义。

目前抗癫痫药物(wù)的作(zuò)用(yòng)靶点可(kě)分(fēn)為(wèi)四大类（图1）[5]：①作(zuò)用(yòng)于電(diàn)压门控离子通道（包括钠、钙和钾通道）；②增强GABA受體(tǐ)介导的抑制作(zuò)用(yòng)；③抑制谷氨酸受體(tǐ)（NMDA、AMPA）介导的兴奋性；④通过释放机制成分(fēn)的影响直接调节突触释放（SV2A、電(diàn)压门控通道α2δ亚基）。通过这些作(zuò)用(yòng)机制调控神经元内在兴奋性和抑制性平衡，减少局部神经元同步放電(diàn)的可(kě)能(néng)性从而降低癫痫发作(zuò)的风险。

图1. 临床使用(yòng)的抗癫痫药物(wù)作(zuò)用(yòng)靶点[5]

癫痫发作(zuò)的异质(zhì)性和复杂性、既往药物(wù)的应用(yòng)等，决定了抗癫痫药物(wù)的设计与发现中(zhōng)单一靶点成功率低，单一模型成功率低。因此，在预测性和验证性研发抗癫痫药物(wù)中(zhōng)，尽量设计多(duō)靶点以及不同种属，早期综合性筛选与多(duō)种动物(wù)模型并用(yòng)对于判断全部可(kě)能(néng)治疗潜力是必要的。临床前研究中(zhōng)常使用(yòng)啮齿动物(wù)癫痫模型来评估化合物(wù)的抗癫痫效应，常用(yòng)于筛选药物(wù)的动物(wù)模型包括：最大電(diàn)休克(MES)模型、戊四唑（PTZ）诱导的癫痫模型、6 Hz精(jīng)神运动模型、杏仁核点燃模型。这些模型与人类癫痫发作(zuò)的关联性如表1所示。

表1 啮齿类癫痫动物(wù)模型及其涉及的抗癫痫药机制

我们以瑞替加滨（钾离子通道开放剂）為(wèi)例展示从离子通道靶点——體(tǐ)外模型——體(tǐ)内模型药效的一體(tǐ)化检测结果。

图2. 瑞替加滨对KCNQ2/3的激活作(zuò)用(yòng)。A.瑞替加滨以浓度依赖性方式激活 KCNQ2/3 通道。B. 增加瑞替加滨的浓度会导致逐渐的超极化转变。C. 浓度效应曲線(xiàn)绘制為(wèi)标准化的激活電(diàn)压依赖性的变化，作(zuò)為(wèi)瑞替加滨浓度的函数